我国发布重组凝血因子Ⅷ/Ⅸ临床研究技术指导原则

2019年6月11日，国家药品监督管理局发布了《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》和《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》的通告，目的在于规范和指导重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ制品临床试验的实施，促进该类制品的良性发展。

血友病是一种遗传性的凝血因子缺乏导致的出血性疾病，其主要的治疗方法是凝血因子的替代治疗，目前已经上市的产品主要分为血源性凝血因子以及基因重组类凝血因子两大类。与血源性凝血因子相比，重组产品无原料血浆的限制，并可降低病毒感染的风险。目前，越来越多的血友病患者趋向选择预防性治疗，因此凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的需求量也相应增加。

目前国内有多家企业正在积极进行重组人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的研发和申报。同时也有多家国外企业申报重组人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的进口注册。针对重组人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的临床试验，国内尚无相关指导原则进行规范指导，CDE于2017年启动了《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》、《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》的起草，通过专家对初稿的讨论、征求意见稿、专家对反馈意见的讨论，最终形成了本指导原则定稿。

这两个指导原则的发布，其目的是为了规范、指导重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ制品临床试验的实施，促进该类制品的良性发展。指导原则分为前言、适用范围、研究概述、上市前研究、上市后研究、生产工艺变更制品的研究和风险管理计划七个方面，是根据国内外以往重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ的临床研究而总结出的在临床研究中的建议和应注意的问题。其内容可能无法涵盖临床研究的所有方面，对于实际临床试验中的特定制品和特定问题，应该具体情况具体分析。本指导原则亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。

（一）指导原则的适用范围

鉴于血源性凝血因子与重组凝血因子的来源、工艺等均有较大差异，因此本指导原则集中于重组产品。血源性凝血因子的要求可在参照2016年专家会讨论结果的基础上，增加PK/PD试验的要求，即，血源性凝血因子Ⅷ的安全有效性研究要求至少50例单臂试验，包括12例PK/PD试验，血源性凝血因子Ⅸ的安全有效性研究要求30例单臂试验，包括12例PK/PD试验。

（二）PUPs人群临床试验要求

PUPs人群的临床研究可在重组凝血因子上市后再进行，其中，样本量要求：重组人凝血因子Ⅷ可评价病例至少30例，重组人凝血因子Ⅸ可评价病例至少20例。

（三）PTPs暴露日收集

PTPs基线暴露日采用≥150EDs的标准（＜6岁患者要求≥50EDs），受试者是否满足PTPs定义须经研究者确认，不认可患者主诉和确诊/治疗年限。

（四）安全有效性研究与PK研究的研究程序

建议首先开展单次给药的PK 研究，且最好设置≥2个剂量组，以了解产品的药代动力学特征和初步安全性。单次PK试验完成后可考虑开展按需和预防性治疗研究，重复给药的PK试验可考虑在预防性治疗研究中开展。按需治疗和预防性治疗的安全有效性研究不需要等待完成给药3-6个月的重复PK试验后再开展。

（五）手术患者的纳入

考虑到受试者的安全性，建议仅纳入择期手术患者考察凝血因子的有效性和安全性。

（六）抑制物不良反应报告

所有类型的抑制物均需报告SAE，并需在临床试验方案中明确出现抑制物的后续处置方案。

（七）儿童患者（＜12岁）试验

儿童试验应在≥12岁受试者中获得部分数据后开展。考虑到儿童受试者的依从性，可适当减少其PK试验中的采血点。研究者可考虑在预防性治疗临床试验中，进行儿童重复给药的PK研究。儿童受试者中的临床试验应按照年龄分为两组：＜6岁组；≥6岁且＜12岁组（重组凝血因子IX可不分年龄亚组）。